Orígenes y aplicaciones
En 2018, el estadounidense James P. Allison y el japonés Tasuku Honjo compartieron el Premio Nobel de Medicina por sus aportes a la lucha contra el cáncer a partir de sus estudios del sistema inmunológico que los llevaron a plantear tratamientos revolucionarios.
De manera independiente, ambos desarrollaron en los años 90 las bases de la denominada inhibición de puntos de control inmunitarios (checkpoints), la inmunoterapia. Las células T del sistema inmune sólo atacan brevemente un tumor antes de que la reacción se debilite. Uno de los motivos de que esto ocurra es que hay frenos que actúan sobre esas células, los denominados puntos de control inmunitarios. Su misión es evitar una reacción inmunológica exagerada, algo de lo que se aprovechan los tumores.
En su laboratorio en la Universidad de California, Berkeley, James P. Allison estudió la proteína de los linfocitos T CTLA-4. Fue uno de los científicos que observaron que el CTLA-4 funcionaba como freno de las células T. Otros equipos de investigación explotaron el mecanismo como un objetivo en el tratamiento de la enfermedad autoinmune. Allison, sin embargo, tenía una idea completamente diferente. Él ya había desarrollado un anticuerpo que podría unirse a CTLA-4 y bloquear su función. Ahora se disponía a investigar si el bloqueo de CTLA-4 podría desconectar el freno de células T y liberar el sistema inmune para atacar las células cancerosas.
Allison y su grupo realizaron un primer experimento a fines de 1994. Los resultados fueron exitosos. Los ratones con cáncer se habían curado mediante el tratamiento con los anticuerpos que inhiben el freno y desbloquean la actividad de las células T antitumorales. Allison continuó sus intensos esfuerzos para desarrollar la estrategia en una terapia para humanos. Pronto surgieron resultados prometedores de varios grupos, y en 2010 un importante estudio clínico mostró efectos sorprendentes en pacientes con melanoma avanzado. Esto llevó al desarrollo del anticuerpo iplimubab, admitido en EEUU como medicamento para la lucha contra la metástasis de tumores malignos.
En 1992, unos años antes del descubrimiento de Allison, Tasuku Honjo descubrió PD-1, otra proteína expresada en la superficie de las células T. Decidido a desentrañar su papel, exploró su función en una serie de experimentos realizados durante muchos años en su laboratorio de la Universidad de Kioto. Los resultados mostraron que PD-1, similar a CTLA-4, funciona como un freno de células T. Las dos primeras drogas anti-PD1 fueron el pembrolizumab y el nivolumab. En primera instancia fueron aprobadas para el tratamiento del melanoma. Después, se extendieron al tratamiento del cáncer de riñón y de pulmón.
La inmunoterapia se erige ahora como el cuarto pilar en el tratamiento contra el cáncer, además de la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia. Sus fármacos representan un cambio de estrategia considerable: no se ataca directamente al tumor, sino que se estimula al sistema de defensa del organismo para que actúe contra él. En 2013, la revista Science consideró a este nuevo paradigma el avance científico del año.
Hay varios tipos de cáncer sensibles a la inmunoterapia. Primero se empezó a trabajar con el melanoma, después se extendió al cáncer de pulmón y hoy en día se tratan los tumores de cabeza, cuello, lengua, garganta, riñón y vejiga. Un grado importante de pacientes también responde con linfoma de Hodgkin y algunos tumores gastrointestinales.
Resistencia y nuevos descubrimientos
De todas maneras, un gran número de pacientes no responde efectivamente a la inmunoterapia, generando resistencia o sufriendo recaídas de la enfermedad debido a la aparición de circuitos inhibitorios o compensatorios. Un estudio realizado en 2019 por investigadores argentinos, uruguayos y franceses detectaron una molécula, TMEM176b, que estaría vinculada a la resistencia de estas terapias y que se podría bloquear para lograr mayor efectividad en estos casos.
La investigación, que llevó cinco años, presentó resultados positivos en ratones y ahora el compuesto sigue en estudio para analizar su toxicidad y evaluarlo en humanos.
Las primeras pistas para detectar el rol de esta molécula fueron estudios realizados en el área de trasplante de órganos por Marcelo Hill y Mercedes Segovia, del Laboratorio de Inmunorregulación e Inflamación del Instituto Pasteur (IP) de Montevideo.“Detectamos que la TMEM176b influía a la hora de evitar el rechazo del órgano trasplantado. Sobre esa base, empezamos a investigar si esta molécula podía ser utilizada por las células malignas del cáncer para impedir que el sistema inmunológico las eliminara”, precisó Hill, quien destacó el trabajo de Sofía Russo, otra científica uruguaya, en esta segunda etapa en la que también fue invitado Gabriel Rabinovich, director del Laboratorio de Inmunopatología del IBYME-CONICET y profesor titular de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la Universidad de Buenos Aires.
Del grupo argentino participaron la investigadora del CONICET, María Romina Girotti, y los becarios de doctorado, Yamil Mahmoud y Florencia Veigas. Cristina Cuturi hizo su aporte desde el Instituto Nacional de la Salud y la Investigación Médica de Nantes, en Francia.
Fuentes: Diario Médico, EFE Salud, Clarín, Perfil
